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关联审评:辅料登记非强制 “可免登记”≠“不需要登记”
                                                                                                                                                            ——圣瑞医药


  【圣瑞医药】7月16日,NMPA官网公开《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号),并公开了2019年版可免登记的产品目录,规定了6种类型的已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记。
 
  无论FDA还是中国,原辅包登记本来就不属于强制,理论上所有辅料都可以免登记,2019年第56号文第一条就开宗明义地讲:“因特殊原因无法在平台登记的原辅包,也可在药品制剂注册申请时,由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。”

 

 
  所以这里所谓的“可免登记”,可能是指这些辅料功能简单,安全风险较低,只要符合本目录中所讲的相应的《中国药典》《欧洲药典》《美国药典》《日本药典》《英国药典》、国家食品标准等要求,制剂注册审评过程中就基本上没有问题,可以简化管理,制剂厂家的供应商管理只需要收集营业执照、产品质量标准和检验方法、检验报告、质量保证协议、供货证明资料就可以了。笔者认为,实际操作不能如此简单。
 
  并非“一定不登记”
 
  美国DMF分为5类,其中第Ⅳ类为药用辅料、着色剂、香料、香精,或生产这些物质的原材料。FDA不会独立地审评DMF,也不会批准或不批准DMF。FDA实行DMF的目的有两个,一是为DMF持有人保密,例如生产工艺;二是允许FDA审评人员在审评药品的IND、NDA/ANDA申请、上市后的补充申请时查阅DMF资料以支持该药品相关申请。通常,官方药典、FDA条例对着色剂、直接食品添加剂、间接食品添加剂、食用物质的规定,可被用于检测标准和安全性的资料。
 
  美国法律不强制要求必须提交DMF文件,提交与否完全由辅料持有人自行决定,但获得DMF序号的药用辅料信息会公布在FDA的网站上,有助于产品的推广,因此,大多数企业都主动进行了DMF的申请。
 
  笔者认为,既然我国目前实行的辅料登记制度和美国一样,在登记平台公布公司信息,且2019年第56号文第11条还规定,“药用辅料、药包材已取消行政许可,平台登记不收取费用”。这等于是免费作广告,各辅料企业又有何理由不登记呢?
 
  符合标准不等于合格
 
  大家知道,质量源于设计,源于生产,检验结果符合标准规定不等于质量合格。《可免登记的产品目录》中,辅料功能确实都比较简单,但来源还是比较复杂的,有些辅料使用风险未必就很低。如部分植物来源的辅料,生产过程中可能会受到农药污染,储存过程中可能发霉产生黄曲霉素,种子可能还是转基因的,其中有些辅料用量还很大,如蔗糖;部分动物来源的辅料,存在疯牛病风险、过敏原风险;部分矿物来源的辅料元素杂质含量往往很高。而这些通常不是靠终产品检验所能控制的,只能通过对生产过程和质量控制过程的了解来控制。
 
  以欧盟为例,他们对已有药典标准的药用辅料实行CEP认证制度。企业通过获得CEP证书,证明其产品符合欧洲药典专论的质量要求,表明能够控制该生产工艺路线中可能引入的所有杂质和污染物,而不仅仅按EP专论检验符合规定。
 
  官方标准只是门槛标准
 
  药典等官方标准只是门槛标准,通常具有以下特点:
 
  1.公开标准和保密标准,即收录的仅是货架期标准,企业放行标准是保密的。
 
  2.技术分析方法相对保守,必须保证绝大多数企业可以检验,检验成本在可接受范围内。
 
  3.属于对常规工艺所生产产品的要求。而我们知道,大多数辅料和原料药一样,生产工艺和质量控制过程,不同的企业个性化很强。
 
  所以,药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人绝对不能因为这个目录就掉以轻心,必须具体了解所有辅料的生产过程和过程控制,并根据其个性化的生产工艺和过程控制、使用历史、研发等过程中取得的知识,根据质量风险管理原则,来控制目录内的辅料风险,包括制订内控质量标准。毕竟根据2019年第56号文第4条规定,“药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任”。
 
  总之,笔者认为,辅料登记本身就不是强制的,进入《可免登记的产品目录》并不意味着辅料生产企业就不需要登记,也不意味着只要符合相应的质量标准就完事大吉,药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人依然应该根据现有的工艺知识,依据质量风险管理原则,参考欧盟于2015年3 月21日在2015/C95/02公报中发布的《关于对人用药品中辅料通过正式风险评估确定符合恰当良好生产规范的指南》,从质量、安全性和功能性方面,辅料生产到制剂应用的所有环节,评估和控制目录内辅料对制剂所带来的可能的质量风险。





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